这大概就是那种瞬间。
你瞅着显微镜, 神情恰似被抽离一空了。于上周还迅猛疯长的细胞, 在这周添加药物之后竟然毫无动静。不对呀, 它分明每一周都在服用药物, 按照常理来说早就该彻底死绝了。
但就是没死。
本该是药配错了, 得重新配, 重新加, 然而却发现还是没死。你甚至都开始怀疑是不是孵箱温度出了问题。但若都不是。
它活着，活得很好。
你第一次意识到：它可能——已经不在乎药了。
为什么它会“不在乎”？
日常之中, 我们使用细胞时, 尽皆盯着它去着手工作。添加药物, 观察它走向死亡, 记录相关数据, 据此得出相应结论。然而细胞此物，说白了, 其同样也是有着生命的存在呀。
不是拟人的意思。是字面意义的“命”。
它有着存活这个需求。你每日都给它药物。它存在两种情况, 要么走向死亡, 要么设法存活下来。最初的时候, 其中大部分都死掉了, 然而总会有那么几个个体, 不清楚是通过何种方式, 寻得了存活的途径。或许是有某个基因悄然之间发生了改变, 或许是有某个蛋白突然间表达量增多了, 又或许是它将药物给泵出去了。
它没跟你商量。它就是做了。
而后, 那些存活下来的, 进行繁殖, 进而再次繁殖。你随后添加药物, 它们随之繁殖。你要是不添加药物, 它们依旧会繁殖。
等你反应过来，嘿，这个细胞株已经不是我当初认识的那个了。
耐药不是“坏了”，是“变了”
很多人觉得耐药就是细胞“坏掉了”。实验不能做了，废了。
其实不是。
它并非是坏掉了, 而是产生了变化, 这就如同人一旦经历了某些事情, 便不再会是原本的那个人一样, 细胞也是如此处于等同的状况, 它为了能够存活下来, 将自身整个的代谢路径、信号网络以及基因表达全部都重新进行了调整, 它并非是伤残了, 而是实现了进化。
某种意义上，它比原来的自己更强了。
只是这个“更强”，不是你要的那个强。
最怕的是你根本不知道它变了
做实验最怕啥呢? 不是结果不佳, 是你自认为结果对头, 实则早就并非如此了。
你针对该细胞执行了为期半年的一系列实验操作流程, 所产生的数据呈现出一种极其出色且完美的态势, 完美到令人惊叹, 以至于论文撰写工作都已接近尾声。孰料, 随后进行复查时却惊觉——该细胞已然产生了耐药性。而你所获取的那些诸如“抑制率”以及“IC50”等实验数据结果, 完全是在一个根本不具备对药物产生反应能力的细胞之上测量得来的。
你想想，这半年算啥？
白干了。
怎么判断它是不是变了？
其实有征兆的。
首要先讲的是, 它的生长情形发生了改变, 往昔它碰到药便会死去, 然而如今它居然犹如毫无异样之人, 往昔其生长极为缓慢, 可忽然有一日它开始迅猛生长。
其次, 它的形态发生了改变, 部分细胞在产生耐药性之后会出现体积变小的情况, 部分细胞会变得圆润, 还有部分细胞会长出杂乱且毫无规则的突起, 即便你每日持续观察它, 也未必能够察觉其中的变化, 然而当你将当前的照片与三个月之前的照片进行对照时, 你便能够发现其中存在种种不同之处。
第三个情况是, 它的颜色发生了改变, 培养基的颜色, 相较于正常情形, 黄得既更快又或者更慢, 这表明它的代谢出现了变化。
但这些都只是“征兆”。不是证据。
切实的证据, 是你规规矩矩搞一次剂量梯度, 再度去算它的IC50。瞧瞧跟三个月之前比, 是不是差了一个数量级。
如果差了，那它就是变了。
防不胜防，但还是要防
讲真的, 没有哪一个人能够使得细胞一直持续不耐药。这情形就如同去询问咋个才可以让人始终彻底不伤风感冒一样——那是绝无可能的。
但你可以晚一点让它耐药。
比如说, 药品的浓度可别始终保持着过高的状态。好多人认为给药就应当达到极致。心里想着恨不得一下子就把所有细胞都给弄死。然而如此一来反而轻易地筛选出那些堪称“最厉害”的耐受药物的毒株。浓度的梯度设计得更为合理一些, 使得敏感的细胞缓缓地死去, 耐药的细胞缓缓地呈现出来, 这样一来你起码能够多使用一段时期而不换用其他。
例如, 定期换回不添加药物的培养基来养它几代, 使得那些依靠“吃药才能够存活”的细胞自己走向死亡, 留下那些真正凭借药物才可以生存的细胞, 进而反而更加容易进行控制。
例如, 多备份几管刚开始时期的种子, 这是最为笨拙的法子, 同样也是最为有成效的, 一旦发觉耐药, 直接丢弃了, 从种子库里再次复苏一管, 不要心存不舍, 你留存着那个耐药的, 它只会愈发耐药。
有时候，耐药也是一种工具
别急着把耐药当成坏事。
存在一些研究, 其意图便是特意去做耐药株。比如说, 若你打算探究耐药机制, 那么势必要先将细胞弄成耐药状态。再比如说, 要是你打算筛选能够逆转耐药的药物, 那首先就得拥有一个稳定的耐药模型。
所以耐药不是终点，它只是另一种起点。
你手中持有的、令你为之头疼不已的耐药株, 极有可能恰恰就是旁人耗费长达半年之久都无法打造出来的模型。而关键的问题仅仅在于, 你究竟是否会选用这样的视角去看待它呢。
说到底，细胞是活的
身为从事实验工作的我们, 极易将细胞错当作试剂哪。每一次一管一管去处理, 又一排排去排列, 仿佛它们俨然就是玻璃瓶里所盛之物呀。
但它们不是。它们会变，会适应，会找到出路。
此并非毫无益处之物, 其向你发出警示, 你正与一具有活力之事物进行交互, 你应当对其生存方式予以敬重。
哪怕它的活法，让你重做了三个月实验。
最后说一句，别气馁。
从事细胞实验的每一个人, 迟早都会遭遇一回耐药情况, 早日遭遇, 相较于晚些遭遇更为有利, 鉴于过早遭遇, 自身是存在着能够重新再来的时间的。
去做个剂量梯度吧。看看你的细胞，到底变了没有。
