你有没有想过，为什么有些实验做着做着，细胞突然就不听话了？
不是不长了，是药不灵了。
就是这么个玩意儿——耐药细胞株，参与科研工作的，从事药物筛选事务的，开展肿瘤机制研究的人员，天天都得跟它进行接触。说实话，真的挺让人厌烦的。你费尽心力养了一大批细胞，添加给药，进行仔细观察，认真做好记录，然而它的生长状态却良好得很，气得你恨不得将培养瓶给摔了。
但烦归烦，你得承认，这东西背后，藏着大问题。
耐药细胞株，到底是个啥？
简而言之，是你朝着培养基之中添加药物，普通细胞耐受不住，死掉一大片。然而终归存在几个顽强的，活下来了，并且还可以持续分裂、实现传代。你将这些存活下来的细胞再度进行培养，它们便成为了耐药细胞株。
说白了，就是一群被药“筛选”出来的幸存者。
它们并非生来就是有抗药性的哦：它们抗药性的形成乃是被逼迫造成的呀，就如同你天天遭受老板的责骂，久而久之就逐步学会了让那些责骂从左耳进去再向右边耳朵出来，是这样的吧？
细胞亦是如此，药物若反复进行刺激，它便会呈现出“学乖”的表现，具体而言，要么将药物泵出，要么改变代谢通路；要么索性让药物靶点发生变异。总而言之，当药物进入之后，便不再发挥作用了。
耐药细胞株，到底难在哪？
难在“它变了，你没变”。
你所进行的实验，采用的是具备固定浓度的药物，经由固定的时间点，运用固定的检测方法。然而对于耐药细胞株而言呢？它始终处于动态变化之中。你无法确知它在今天这般的状况下，究竟是药物泵出的程度极为严重，还是代谢方面发生了快速的改变，又或者是甚而 DNA 都已然出现了突变与重组的情况。
许多研究者最初觉得，嗯，我诱导出一个耐药株，去测一下IC50，这样就完成了。然而，这是错误的。
你测查得出的IC50，仅仅是那一时辰的“快照”呢，恰似你为一个正处于身体成长阶段的孩童拍摄照片，于今日实施拍摄动作之后，待次日其身形又增高了，你所拍摄的那张照片便已然失去效用了。
对于耐药细胞株而言，存在着一个关键问题，那便是，它始终处于进化之中。你于今日所分离得到的耐药株，与经过持续培养一个月之后的耐药株相比，也许已然成为了两个各异的物种。
为什么你在实验中反复“翻车”？
你肯定遇到过吧？
首次开展耐药株实验，成效颇佳，耐药性实现了五十倍的提升，于此情形下，你满心欢喜地发布了朋友圈动态。
当第二次去做的时候，采用的是同样的方法，使用的是同样的药物浓度，历经的是同样的培养时间，然而最终的结果却是耐药性仅仅提升了10倍。于是乎，你开始对自己产生怀疑，心里想着自己是不是手抖了？
第三次，干脆没有耐药性了。
崩不崩溃？
这样的事情极为常见，缘由相当简单，耐药细胞株的诱导进程，压根就不是一个“标准化”的进程，细胞的状态，细胞的密度，加药的浓度，加药的间隔，换液的时间，每一个变量稍作变动，结果就会相差甚远。
就像你做饭，同一个菜谱，你妈做得好吃，你做就糊了。
不是你的错，是这个东西本身就很难“复现”。
耐药机制，远比你想的复杂
以往众人觉着，耐药，不就是细胞将药给泵出去了，是ABC转运蛋白，是P-gp，人人皆晓得。
但后来发现，根本不止这些。
有的细胞，将药物靶点的结构给改变了，药出现的时候，靶点已然消失不见，药寻觅不到“敌人”，只能盲目地四处徘徊。
有的细胞，直接将整个代谢程序彻底改写，绕开药物所作用的通路，经由另一条路径持续存活。
还有一类细胞，掌握了“伪装”技能，使得免疫系统无法将其识别，药物也难以察觉它的存在，跟黑客对IP地址进行篡改的情况极为相似。
甚至于更具趣味性而言，存在着某些耐药细胞株，其具备一种特性，这种特性是会将耐药性传递给周边的敏感细胞。没错，你确实没有看错，借助外泌体以及微囊泡，它们会把与耐药相关的RNA和蛋白质进行打包，然后如同快递一般传递给邻居。
你说这怎么搞？
其实，耐药细胞株也是一个“镜子”
我觉得，与其恨它，不如换个角度看。
耐药细胞株，其实是你实验里最真实的一面镜子。
揭示的并非是你的差错，而是生物体系当中那种令人畏惧的坚韧特性。你觉得药物可以算得上是终极的手段，然而细胞却向你表明——那是不存在的，生命总归能够寻得解决办法。
它迫使你去思索更深层面的事物，并非是“这个药是否具备效果”，相反地，而是“这个药缘何会失去效力”。
不少科研人员在这上面遭遇挫折，然而真正具备高超能力的，是那些于耐药细胞株当中解读出“预警信号”的人员。他们能够预先推断某条药物通路存在失效的可能性，进而对策略作出调整。
这就像一个老渔民，看云就能知道暴风雨要来。
怎么“驾驭”耐药细胞株？
给你几个实操层面的大白话建议。
首先，不要仅仅去培育单独一项处于耐药状态的菌株。增多一些培养数量，采用平行衍生这样的方式。源于你始终无法确切知晓哪一个才可以被称作是具代表性的那种。增添更多的备用样本，如此数据才能够产生更强的说明效力以及可靠性标点符号处是句子表达需要的停顿调整过语序等使句子更符合要求。
其次，要进行定期验证，别觉得诱导成功之后就万事大吉了。需要每周测量一下耐药指数，还要维持记录下来。一旦它发生变化你也必须予以知晓。
第三点，要多去留意几层机制，不要仅仅盯着P-gp去查看，要进行转录组、蛋白组以及代谢组的研究，展开全方位扫描，你总归得弄清楚诸如敌人是沿着哪条路径实施进攻的这般情况，才能够着手修筑城墙。
其四，不要惧怕失败，耐药细胞株诱导自身就是一个“试错”的进程，你遭遇失败，意味着你距离真正领会它又迈进了一步。
我晓得，这些话语听闻起来，略微好似鸡汤，然而从事科研便是如此这般。不存在任何一条路径是径直笔直的，特别是恰逢遭遇耐药这般问题之际。
写在最后
其实今天聊耐药细胞株，聊的不只是细胞。
它使我回想起诸多事。人大概亦是如此一一被生活再三“加药”，有的人倒下了，有的人坚持住了，另外还有些人，不但坚持住了，还懂得了怎样在下次“加药”时活得更从容。
细胞没有脑子，但它们比很多有脑子的人更懂怎么生存。
于是呢，你下次再面对那显微镜，瞅着那些耐药细胞株悠然自得地安躺在培养皿之中，可别心生怒气哟。它们仅仅是以最为质朴的方式，向你传达一个最为深刻的道理——。
活下去，本身就很难。
然而你呢，正跟它们一块儿，寻觅到那个更为艰难但却更具意义的答案，即怎样能让活着拥有更多意义。
